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서 론

 생체가 이온화 방사선에 노출되면 생체의 구성성분들이 직접적으로 이온화될 뿐만 아니라 신체의 70% 이상을 차 지하는 수분의 이온화로 다량의 과산화물을 생성하여 산 화적 스트레스 (oxidative stress) 상태를 야기한다 . 방사선조 사에 의해 생체가 흡수하는 방사선의 농도에 따라 생체 의 반응은 다양하게 나타나는데 , 높은 흡수량에서는 세포 분열의 지연이나 중단 혹은 세포사멸이 나타나기도 하지 만 낮은 흡수량에서는 오히려 생체의 항산화계 활성 및 면역증강 등을 통해 건강을 증진시킬 수도 있음이 알려 져 있다 [1].

 방사선조사에 의한 진통작용은 opioid 수용체에 의해 매개된다고 한다 [2-4]. 실제로 , 생쥐에 가해진 방사선조사 (2.5-15 Gy) 는 진통작용을 나타내었으며 이러한 효과는 opioid 수용체 길항제인 naloxone 에 의해서 유의하게 감 소됨이 보고되었다 [3].

Opioid 수용체는 약리학적으로 µ-, δ-, 그리고 κ-형으로 분류되며 일부에서는 ε-형의 존재를 주장하고 있지만 아직까지는 널리 인정받지 못하고 있다 [5]. 그러나 , 약리생 리학적 , 생화학적 그리고 opioid 수용체에 대한 각종 효 능제(agonist) 나 길항제 (antagonist) 의 수용체 결합연구 (re­ceptor binding studies) 를 통해서 µ-형과는 다른 ε-형수 용체의 존재가 밝혀졌다 [6-11]. 이후에 β-endorphin 과이 의 펩티드 절편인 β-endorphin1-27 은 부분적으로 µ-형에 그리고 부분적으로 ε-수용체에 친화도를 가지는 것으로 보고되었다 [12]. 한편, 임상적으로 중증 혹은 만성환자의 통증을 경감시키는 목적으로 많이 시용되는 morphine 은 µ-형 수용체에 주로 결합하는 것으로 알려져 있다 [13]. 

 꼬리에 가해진 유해한 열 자극을 회피하는 행동반응에서 방사선조사는 뇌실로 투여된 μ-형 opioid 수용체 효능제의 자극에 의한 진통효과를 유의하게 감소시키나 δ-형 효능제의 진통효과에는 아무런 영향을 주지 않는다[4]. 마찬가지로, 최근의 실험결과도 생쥐에 가해진 방사선조사는 뇌실로 투여된 morphine의 진통효과는 유의하게 감소시킴을 확인하였다. 그러나, 동일 경로로 투여된 β-endorphin의 진통효과는 오히려 유의하게 증가하였다[14]. 흥미롭게도, 뇌세포의 대표적 항산화물질인 glutathione을 고갈시키는 약물을 미리 처치하여 뇌의 산화적 스트레스상태를 유발시킨 후에 뇌실로 투여된 morphine과 β-endorphin의 진통작용은 앞에 기술한 방사선조사 효과와 유사한 결과를 보여주는데[15], 이는 적어도 방사선조사에 의해 glutathione의 고갈과 이에 기인한 산화적 스트레스 상태가 이러한 결과를 초래한 것임을 시사한다. Opioid수용체 효능제들이 보이는 진통효과에 대한 방사선조사의 연구는 morphine(μ-형의 효능제)에 대해서는 일부 보고되었으나 다른 opioid 수용체 효능제들의 진통작용에 미치는 영향을 보고한 논문은 아직 거의 없다.

 따라서, 본 연구는 우선, μ-, δ-, κ-, 그리고 ε-형 opioid수용체에 각각 작용하는 것으로 알려진 효능제인 morphine과 D-Ala² ,N-Me-Phe⁴ ,Gly-ol-enkephalin(DAMGO), [DPen² -D-Pen⁵ ]encephalin (DPDPE), trans-3,4-Dichloro-Nmethyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexyl]-benzeneacetamide(U50,488H), 그리고 β-endorphin을 뇌실로 투여하여 이들이 보이던 진통효과가 방사선조사에 의해 어떻게 영향을 받는지를 생쥐에서 알아보았으며, 방사선조사에 의해 morphine 혹은 DAMGO의 진통효과는 감소를, β-endorphin의 진통효과는 증가를, DPDPE와 U50,488H의 진통효과는 변화가 없음을 관찰하였다. 마지막으로, 방사선조사의 morphine과 β-endorphin의 진통효과에 미치는 기전을 좀 더 상세하게 밝히고자 μ-형 opioid 수용체 길항제로 알려진 β-funaltrexamine (β-FNA)와 ε-형 opioid 수용체의 길항제로 알려진 β-endorphin_1-27 의 효과를 조사하였다[12].

실험재료 및 방법

실험동물

본 연구는 강릉원주대학교 실험동물윤리위원회의 승인을 얻었으며, 의식 있는 동물의 실험에 관한 통증연구학회의 윤리적 규정을 준수하였다. 실험동물은 수컷 ICR계 생쥐(23-25 g)를 한국화학연구소(대전)와 대한실험동물에서 구입하여 사용하였고, cage 당 5마리를 22^o C의 온도에서 실험동물용 사료와 물을 자유로이 공급하면서 사육하였다. 

전신방사선조사

방사선조사는 기존에 보고된 방법과 동일하다[14]. 5Gy(그레이 흡수선량의 국제단위로 1 Gy는 100 rad와 동일함)의 방사선을 생쥐에 조사하기 위해 의식 있는 생쥐를 환기가 잘 되는 plexiglass box (10 × 3.5 × 4 cm)에 넣어 스트레스를 받지 않을 정도로 움직임을 제한하여 한국원자력연구소의 ⁶⁰ Co 시설(Panoramic Irradiator, approximately 1000 Ci capacity, Atomic Energy of Canada Ltd.)의 방사원으로부터 γ-선이 1분 당 167 cGy가 방사되도록 하였다. 대조군은 방사선에 노출시키는 것 외에는 실험군과 동일하게 시행하였다. 

유해 온열 꼬리회피 행위 측정

생쥐의 꼬리를 말단에서 5 cm를 자로 미리 표시하여 뜨거운 물(52^o C)에 담그면 꼬리가 유해한 뜨거운 열자극을 피하는 회피행동을 보이는데, 꼬리를 뜨거운 물에 담그기 시작하여 꼬리회피반응을 보이는 순간까지 소요되는 시간을 초시계로 측정하여 통증정도를 측정하였다[15,16]. 약물을 처치하기 전의 회피반응 소요시간은 충분한 시간의 간격으로 3회를 측정하여 평균으로 결정하였다. 유해한 열 자극이 지속되면 생쥐의 꼬리조직이 손상되기 때문에 꼬리보호를 위해서 유해 열 자극에 노출되는 시간은 10초로 제한하였다. 약물들의 진통효과는 % MPE(percentage of maximal possible effect)로 표시하였으며, % MPE = [(약물처치 후에 시행한 꼬리회피까지 소요된 시간(초) −약물 전에 시행한 꼬리회피까지 소요된 시간 (초) / (10 − 약물처치 전에 시행한 꼬리회피까지 소요된 시간(초)] × 100으로 계산하였다. 

약물들의 뇌실 투여 및 실험 디자인

 Opioid 수용체 효능제와 길항제의 뇌실 투여는 Haley와 McCormick의 방법으로 시행하였다[17]. 모든 약물들의 뇌실 투여량은 생쥐 당 5 μl이었으며 1% methylene blue 용액을 약물투여와 같은 경로로 투여한 결과 뇌실 전역으로 분포하는 것을 확인하였다. 진통효과를 측정하기 위한 꼬리회피반응은 방사선 조사 120분 후에 측정하였다[14].

우선, μ-, δ-, κ- 그리고 ε-opioid 수용체의 활성에 의한 진통작용에 전신방사선조사가 어떠한 영향을 미치는 지를 조사하고자 5 Gy의 방사선을 생쥐에 조사하고 120분 후에 각 수용체에 작용하는 효능제들을 뇌실로 투여하여 방사선조사가 이들 진통효과에 미치는 영향을 조사하였다. Opioid 수용체에 작용하는 효능제들에는 μ-형에 대해서는 morphine과 DAMGO, δ-형에 대해서는 DPDPE, κ-형에 대해서는 U50,488H, 그리고 ε-형에 대해서는 β-endorphin을 사용하였다. 사용된 약물들의 용량과 처치시간은 morphine은 1 μg, DAMGO는 5-25 ng, DPDPE는 5-25 μg, 그리고 U50,488H은 30-60 μg을 진통효과 측정 20분 전에, 그리고 β-endorphin은 0.2-1 μg을 진통효과 측정 30분 전에 투여하였다. 

 부가적으로, 방사선조사에 의해 유의한 영향을 받은 morphine, DAMGO, 그리고 β-endorphin의 작용기전을 밝히기 위해서 μ-opioid 수용체 길항제인 β-FNA와 아직 ε-opioid 수용체의 길항제가 알려져 있지 않아서 자체적으로도 약간의 진통효과를 가지지만 β-endorphin의 진통작용을 강하게 차단하는 것으로 알려진 β-endorphin_1-27 의 처치효과를 조사하였다[18]. β-FNA은 10 μg을 24시간 전에 처치하였고, β-endorphin1-27은 3 μg을 opioid 투여 20분 전에 뇌실로 처치하였다. Morphine은 제일제약(한국)에서 구입하였고 morphine을 제외한 모든 시약들은 SIGMA(Sigma-aldrich Co., USA)사의 제품을 사용하였으며 모든 약물들은 실험 직전에 멸균된 생리식염수에 녹여 사용하였다.

통계 분석

 모든 실험 결과의 통계처리는 GraphPad Prism Version 5.0. 프로그램에 의한 unpaired student’s t-test를 이용하여 상호 유의성을 검정하였으며 모든 결과는 mean ± SEM으로 표시하였다.

실험 결과

DAMGO, DPDPE, U50,488H, 그리고 β-endorphin의 진통효과에 대한 전신방사선조사의 영향

이전의 보고에서 방사선조사 자체가 진통효과를 보이며 이 효과는 서서히 증가되기 시작하여 120분 후에 최대를 보이다가 점차 감소되는 경향을 보였다[14]. 따라서, 본 실험들은 모두 5 Gy의 방사선조사에 의해 최대의 진통효과를 보여주는 방사선조사 120분 후에 약물들의 효과를 알아보았다. 

μ-Opioid 수용체 효능제인 DAMGO[19]는 5-25 ng의 농도수준에서, 그리고 주로 μ-opioid에 작용하는 morphine 1 μg은 뇌실 투여에 의해 강한 진통작용을 보였으나 이러한 효과들은 5 Gy의 방사선조사에 의해 유의하게 감소되었다(Fig. 1). 한편, δ-opioid 수용체에 작용하는 DPDPE[19]는 5-25 μg의 농도수준에서, 그리고 κ-opioid 수용체에 작용하는 U50,488H[19]는 30-60 μg의 농도수준에서 5Gy의 방사선조사에 의해 아무런 영향을 받지 않았다(Figs. 2 & 3). 흥미롭게도, 부분적으로 μ-와 그리고 주로 ε-opioid 수용체를 자극하여 진통작용을 보이는 것으로 보고된 β-endorphin은 0.2-1 μg의 농도에서 유의한 진통작용을 보였으며 이러한 효과는 5 Gy의 방사선조사에 의해 유의하게 증가하는 경향을 보였다(Fig. 4). 

Fig. 1. Effect of whole body irradiation (WBI) on antinociception mediated by the μ-opioid receptor. Mice were whole body irradiated with 5 Gy of γ-ray, and allowed to rest for 120 min. Morphine (1 μg/5 μl) or DAMGO (5-25 ng/5 μl) was injected into the mouse third ventricle.Antinociception was assessed 20 min after agonist injection in the 52^oC hot-water tail-flick test. % MPE denotes the percentage of the maximal possible effect. The antinociceptive effect of morphine (1 μg) was significantly attenuated by WBI(***p < 0.001), compared with morphine alone. The effects of DAMGO (5-25 ng) were significantly attenuated by WBI(**p < 0.01), compared with DAMGO alone. All data points are the means ± S.E.M. (n = 7-8).

Fig. 2. Effect of WBI on antinociception mediated by the δ-opioid receptor. Mice were whole body irradiated with 5 Gy of γ-ray, and allowed to rest for 120 min. DPDPE (5-25 μg/5 μl) was injected into the mouse third ventricle. Antinociception was assessed 20min after agonist injection in the 52^oC hot-water tail-flick test. WBI did not affect the antinociceptive effect of DPDPE (5-25 μg). All data points are the means ± S.E.M. (n = 7-8).

Fig. 3. Effect of WBI on antinociception mediated by the κ-opioid receptor. Mice were whole body irradiated with 5 Gy of γ-ray, and allowed to rest for 120 min. U50,488H (30-60 μg/5 μl) was injected into the mouse third ventricle. Antinociception was assessed 20 min after agonist injection in the 52^oC hot-water tail-flick test. WBI did not affect the antinociceptive effect of U50,488H (30-60 μg). All data points are the means ± S.E.M. (n = 7-8).

Fig. 4. Effect of WBI on antinociception mediated by the novel ε-opioid receptor. Mice were whole body irradiated with 5 Gy of γ-ray, and allowed to rest for 120 min. β-Endorphin (0.2-1 μg/5 μl) was injected into the mouse third ventricle. Antinociception was assessed 30 min after agonist injection in the 52^oC hot-water tailflick test. WBI significantly increased the antinociceptive effect of β-endorphin (**p < 0.01 and *p < 0.05 for 0.2 and 1 μg, respectively), compared with β-endorphin alone. All data points are themeans ± S.E.M. (n = 7-8).

Fig. 5. Effect of β-funaltrexamine (β-FNA), a μ-opioid receptor antagonist, on combined treatment of (Left) morphine (1 μg, i.c.v.) or (Right) β-endorphin (1 μg, i.c.v.) with WBI (5 Gy). β-FNA (10 μg)significantly attenuated combined effect of morphine and WBI (#p < 0.05). The increased combined effects of β-endorphin with WBI also significantly attenuated by β-FNA (10 μg) (***p < 0.001) compared with β-endorphin plus WBI alone. All data points are the means ± S.E.M. (n = 6-7).

따라서, 이러한 결과들은, μ-와 ε-opioid 수용체들의 자극에 의한 진통작용은 5 Gy의 방사선조사에 의해 영향을 받음을 보여주며 작용방식에도 차이가 있음을 알 수 있다. 그러나, δ-와 κ-opioid 수용체들의 진통효과는 방사선 조사에 의해 별다른 영향을 받지 않음을 알 수 있다. 

전신방사선조사에 의한 Morphine과 β-endorphin의 진통작용에 대한 β-FNA와 β-endorphin1-27의 처치 효과

 다음으로, morphine, DAMGO, 그리고 β-endorphin의 뇌실 투여에 유발된 진통작용이 5 Gy의 방사선조사에 의해 유의한 영향을 받았기 때문에 이러한 방사선조사 효과가 morphine, DAMGO, 그리고 β-endorphin이 주로 결합하는 μ-와 ε-opioid 수용체와의 결합에 영향을 미쳐서 나타난 결과인지를 알아보고자 방사선조사 상태에서 μ-opioid 수용체 길항제인 β-FNA 10 μg과 주로 ε-opioid 수용체에서 β-endorphin의 결합을 방해하는 것으로 알려진 β-endorphin_1-27  3 μg의 뇌실 처치효과를 이들 약물의 처치하기 이전과 비교하였다. Fig. 5에서 보는 것처럼 β-FNA 처치는 방사선조사에 의해 유의하게 감소한 morphine의진통효과를 더욱 감소시켰다(#p < 0.05, n = 6-7). 마찬가지로, 방사선조사에 의해 증가된 β-endorphin의 진통효과도 더욱 감소시켰다(***p < 0.001, n = 6-7). 한편, 방사선 조사가 없는 상태에서 자체적으로 뇌실로 투여되면 β-endorphin보다는 매우 약하긴 하지만 진통효과를 보여주면서도 β-endorphin의 진통효과를 강력하게 감소시켜 β-endorphin이 작용하는 ε-수용체의 길항제로도 알려져 있는 β-endorphin1-27[18]을 방사선조사 상태에서 처치한 결과, Fig. 6에서 보는 것처럼 방사선조사에 의한 morphine의 진통감소효과를 방사선조사 이전수준에는 미치지 못하지만 유의하게 증가시켰다(**p < 0.01, n = 7-8). 반면에, 방사선조사에 의해 증가된 β-endorphin의 진통효과는 유의하게 감소시키는 모습을 보였다(++p < 0.01, n = 6-7).

고 찰

 Opioid 수용체의 종류에 대해서는 일반적으로 μ-, δ-, 그리고 κ-형이 잘 알려져 있으나, ε-형 opioid 수용체가 신경계에서도 존재하는지에 대해서는 소수의 의견으로 받아들여지고 있다. ε-형 opioid 수용체의 존재에 대해서는 처음으로 Wuster 등이 신경계가 아닌 평활근의 전기자극에 의한 수축에 대한 opioid 약물들의 억제를 실험하는 과정에서 제안하였으며[20], 전형적인 μ-형과 δ-형의 반응과는 다른 독특한 특성들을 보임을 보고하였다. 이후 Tseng과 그의 동료들은 생쥐뿐만 아니라 흰쥐의 척수상부에 투여된 β-endorphin에 의한 진통작용이 척수상부의 ε-형 수용체에 의해 매개된다는 가능성을 조사하여 보고하였다[9,10]. 이들의 연구결과들에 의하면 척수상부에 투여된 β-endorphin은 μ-, δ-, κ-opioid 수용체와는 다른 ε-형으로 추측하는 opioid 수용체를 자극하여 진통작용이 나타난다는 것이었다. 더구나, ε- 형 리간드로 추정되는 bremazocine과 etorphine을 뇌실로 주사하면 β-endorphin과 같은 하행성 경로를 활성화한다고 주장하였다[9]. 그러나, 이런 약물들이 진통연구에서도 효능제로 작용하는 지는 의문인데 흰쥐 정소의 bioassay와 뇌의 binding 연구에서는 길항제로 제시되었기 때문이다. 그 후, [³⁵ S]GTPγS binding assay를 통하여 생쥐의 뇌조직에서 β-endorphin은 μ-, δ-, κ-형과는 다른 형의 opioid 수용체를 활성화하는 것임을 보고하였다. 예를 들면, β-endorphin은 선택적인 μ-, δ-, κ-형 길항제가 각각의 수용체들에 결합한 조건하에서 pons와 medulla의 세포막에서 상당량의 G-단백의 활성을 유도할 수 있었는데[12], 이는 β-endorphin이 μ-, δ-, κ-opioid 수용체가 아닌 G-단백과 coupling된 새로운 opioid 수용체에 결합함을 시사한 것이다. 게다가, 인위적으로 μ-opioid 수용체를 제거한 knock-out된 생쥐의 pons와 medulla의 세포막에서 과다한 농도의 δ-와 κ-형 길항제로 이들 수용체를 완전하게 차단한 조건에서도 β-endorphin은[³⁵ S]GTPγS 결합을 유의하게 자극하였는데[21], 이들은 남아있는 ε-형 수용체에 결합한 β-endorphin의 효과인 것으로 해석하였다. 그러나, 다른 실험실에서 기존 약물에 의한 opioid 수용체 차단법 대신에 유전자변형을 통하여 생쥐 뇌조직의 ε-부위가 μ-, δ-, κ-형 수용체들과는 별개인지를 밝히고자 μ-, δ-, κ-형 수용체들이 모두 제거된 triple knock-out 생쥐를 사용하여[³⁵ S]GTPγS 결합실험을 소뇌를 제외한 전체 뇌조직에서 조사하였는데 Mizoguchi 등과는 상이한 결과를 얻었다. 즉, Mizoguchi 등의 결과들[12,21]과는 달리 β-endorphin의 ε-형에 매개된 활성도가 μ-, δ-, κ-형 수용체가 제거된 mutant mice에서는 완전히 사라졌음을 보고하였다[5]. 따라서, non-μ, non-δ, non-κ형인 ε-형 결합부위가 실제로 존재하는 지에 대해서는 아직도 의견이 일치하지 않으며 다양한 추측들이 존재한다[9,10,22,23].

Fig. 6. Effect of β-endorphin_1-27, (β-EP_1-27, i.c.v.) on combined treatment of morphine (1 μg, i.c.v.) or β-endorphin (1 μg, i.c.v.) with WBI (5 Gy). (Left) β-EP_1-27, significantly reversed the attenuated antinociceptive effects of morphine by WBI (**p < 0.01), compared with morphine plus WBI alone. (Right) β-EP_1-27, significantly reversed the increased antinociceptive effects of β-endorphin by WBI (++p < 0.01), compared with β-endorphin plus WBI alone. All data points are the means ± S.E.M. (n = 6-7).

 본 연구에서는 생쥐에 5 Gy의 강도로 조사하였는데 이는 치사량에는 훨씬 미치지 못하지만 조직과 세포에 상당한 산화적 스트레스를 유발하는 농도이다[24]. μ-형 수용체를 자극하는 morphine과 DAMGO의 진통작용은 방사선조사에 의해 유의하게 감소되었는데, 이는 과거의 보고들과도 일치한다[4,14]. δ-형 수용체를 자극하는 DPDPE의 진통작용은 방사선조사에 의해 별다른 영향을 받지 않았는데, 이것도 역시 과거논문의 결과와 일치한다[4]. κ-형 수용체의 자극에 의해 유발된 진통작용에 대한 방사선조사의 효과는 아직 보고된 바가 없으나, 본 연구에서는 U50,488H의 뇌실 투여에 의한 κ-형 수용체의 자극에 의한 진통작용이 방사선조사에 별다른 영향을 받지 않음을 알 수 있었다. 흥미롭게도 μ-형에도 결합하지만 주로 ε-형 결합부위를 자극한다고 알려진 β-endorphin[10]은 뇌실 투여로 진통효능을 보였고 방사선조사에 의해 오히려 증가되었는데, 이는 과거 연구에서도 확인된 바 있다[14].

 특히, μ-형의 효능제로 알려진 morphine과 DAMGO와 μ-형과 주로 ε-형 수용체를 자극하는 것으로 알려진 β-endorphin의 효능에 대한 방사선조사의 서로 상반된 결과는 매우 흥미롭다. 이러한 결과는 뇌조직 내의 항산화제인 glutathione 고갈에 의한 산화적 스트레스상태에서 뇌실로 투여된 morphine의 진통작용은 감소한 반면에 β-endorphin의 진통작용은 오히려 증가하였다는 과거의 보고와 매우 흡사하다[15]. 따라서, 다른 여러 가능성들을 배제할 수는 없지만 방사선조사에 의한 뇌조직 내 glutathione 고갈에 의한 산화적 스트레스 상태가 주요 원인중의 하나로 작용했을 것으로 추측하고 있다.

 β-endorphin_1-27 은 β-endorphin의 C-terminal에서 4개의 아미노산이 제거된 생체 내에 존재하는 펩티드로 주로 ε-형 수용체에 친화도를 가지며[9,12], 척수로 투여되면 β-endorphin보다는 상당히 약하지만 자체적으로도 진통작용을 나타내나 β-endorphin과 동시에 투여되면 β-endorphin의 진통효과를 강력하게 약화시키는 것으로 알려져 있어서[9,18], 진통연구에서 ε-형 수용체의 길항제로 널리 언급되고 있다. β-FNA의 처치는 방사선에 의해 감소한 morphine과 증가된 β-endorphin의 진통효과를 모두 유의하게 감소시켰다. 반면, β-endorphin_1-27 은 방사선조사에 의해 감소되었던 morphine의 진통효과는 유의하게 증가시킨 반면에 β-endorphin의 진통효과는 감소시켰다. 이에 대한 해석이 쉽지는 않지만 β-endorphin은 μ-형과 주로 ε-형 모두에 작용하는 효능제이다. 따라서, Fig. 5에서 보인 방사선에 의한 morphine과 β-endorphin의 진통효과가 μ-형 길항제인 β-FNA에 의해 모두 감소한 것은 μ-형 수용체에도 결합하여 진통효과를 보이는 β-endorphin의 μ-형 수용체에 의한 효과인 것으로 보인다. Fig. 6의 결과도 해석이 어렵지만 β-FNA처럼 해석한다면 β-endorphin_1-27 는 자체적으로 ε-형에 결합하여 진통작용을 보이는데 β-endorphin처럼 μ-과 ε-형 모두에 작용하되 아마도 μ-형 보다는 주로 ε-형에 의한 가능성이 높다. 왜냐하면, μ-형에 의한 효과라면 방사선에 의해 진통감소효과가 나타나야 할 것인데 본 연구결과는 방사선에 의해 감소된 morphine의 진통효과가 증가되었다. 따라서, 이는 방사선조사에 의한 β-endorphin이 주로 결합하는 ε-부분의 자극에 의한 진통증강효과처럼 β-endorphin_1-27 도 β-endorphin보다는 매우 약하지만 ε-부분의 자극에 의한 진통효과와 남아있는 morphine의 효과가 합쳐진 것으로 추정할 수 있다. β-endorphin_1-27 은 ε-부분의 자극효과에도 불구하고 β-endorphin이 ε-부분과의 결합을 통해 나타내는 진통작용을 강하게 차단한다. 따라서, Fig. 6에서 보는 것처럼 ε-결합부위의 자극에 의한 진통효과는 방사선조사에 의해 더욱 증가되었으나 낮은 진통효과를 보이는 β-endorphin_1-27 의 부분적 (경쟁적) 수용체 점유에 의해 방사선조사에 의해 증가된 β-endorphin의 진통효과가 감소한 것으로 보인다. 따라서, morphine은 주로 μ-에 그리고 β-endorphin과 β-endorphin1-27은 μ-와 ε- 모두에 결합하나 β-endorphin_1-27 은 ε-결합부위에서 β-endorphin의 차단제로 기능하며, 방사선조사는 μ-형 수용체의 자극에 의한 진통작용은 감소시키는 반면에 ε-형 수용체의 자극에 의한 진통효능은 오히려 증가시키는 것으로 추정할 수 있다.

요약하면, 전신방사선조사는 morphine, DAMGO, 그리고 부분적으로 β-endorphin이 결합하는 μ-형 수용체의 진통작용은 감소를, β-endorphin이 주로 결합하는 ε-형 opioid 수용체의 효과는 증가를, 그리고 DPDPE와 U50,488H가 각각 작용하는 δ-와 κ-형 수용체의 진통 작용은 별다른 영향을 주지 못하였으며 이는 각각의 opioid 수용체들은 방사선조사에 대한 민감도가 서로 다름을 시사한다. 

감사의 글

 본 연구는 강릉원주대학교 대학발전기금(2010) 지원으로 수행되었음.