Introduction
뼈는 고도로 석회화된 결합조직으로 파괴와 형성을 계속 반복하는 재 형성을 하며, 이러한 뼈의 재형성은 파골세포에 의한 골흡수와 조골세 포에 의한 골형성이 정교하게 균형을 맞춘 작용을 통해 동적으로 조절 된다[1]. 뼈의 재형성은 정상적인 골격형성, 골격의 기능, 무기물질의 항상성을 담당하고 있으며, 이러한 재형성의 균형이 깨진 경우 류마티 스관절염, 파제트 병, 치주질환 및 다발성 골수종과 같은 뼈와 관련된 질환을 야기한다[2]. 골 소실과 골질 손상으로 인한 뼈 질환은 고령화 인구의 주요한 건강문제이며, 사망률과 연관이 있다.
염증성 뼈파괴 질환의 극복을 위해 진행되는 연구는 주로 병적 뼈파 괴가 일어나는 동안 중요한 역할을 하는 파골세포의 생성 및 골흡수 정 도를 측정하거나[3,4], 관련 세포에서 신호전달과정 중 nuclear factor kappa-κB (NF-κB) 및 mitogen-activated protein kinase (MAPK) 등의 발현 및 활성을 측정하기도 한다[5,6]. 또한 류마티스관절염, 골관 절염 및 치주질환 등을 유도한 동물 모델을 통해 염증 매개물질을 측정 하거나, 결합조직분해 효소의 양을 측정하고, 혈청 내 골대사 표지 인자 를 측정하기도 한다[7-14].
류마티스관절염, 골관절염 및 치주질환은 뼈파괴 질환이라는 공통점 을 가지고 있고, 원인이 염증에 의한 경우가 대부분이다. 이러한 염증성 뼈파괴 질환의 치료목적으로 다양한 연구가 진행되고 있으며, 그 중 식 물유래 천연화합물이 염증 및 뼈파괴 완화에 도움이 된다는 연구도 다 수 진행되고 있다. 이 논문은 발표된 논문 중 polyphenol 또는 flavonoid와 염증성 뼈파괴 질환 관련 검색어를 사용하였으며, 검색된 논문 에서 뼈 건강을 유지하는데 사용되는 다양한 식물유래 천연화합물을 구 조적으로 분류하였고, 이들 성분의 생물학적 효과와 관련 메커니즘을 정리하였다.
식물유래 천연화합물의 분류 및 종류
Phytochemical은 다양한 식물에서 유래하며, 항염증, 항산화 및 항 바이러스 등의 다양한 생물 활성을 가진 polyphenol 화합물로 알려져 있다[15-17]. Phytochemical 구성성분인 polyphenol은 넓은 의미로 사용되며, flavonoid와 nonflavonoid로 분류될 수 있다. Flavonoid에 는 flavone, flavonol, isoflavone 등이 포함되는 반면, nonflavonoid 는 stilbene과 페놀산과 같은 다양한 종류의 polyphenol이 포함된다 [18].
Flavonoid의 연구는 1937년 Albert Szent-Györgyi가 생물 활성을 밝히는 연구로 시작되었으며[19], 그 후 4,000여 종 이상의 flavonoid 가 밝혀졌다[20]. Flavonoid는 두 개의 벤젠고리 사이에 pyran 고리로 연결된, 15개의 탄소 골격 구조를 가지며(Fig. 1), phenylpropanoid 대사경로를 통해 전구물질인 phenylalanine과 malonyl-coenzyme A (CoA)로부터 생합성되는 저분자량 페놀 화합물이다(Fig. 2). Flavonoid는 합성된 후 식물의 다양한 세포 내 소기관 및 세포벽 등으로 이동 하여 기능한다. Flavonoid는 인체에서 합성되지 않으므로 과일, 채소, 견과류, 씨앗, 허브 등을 통해 섭취할 수 있다[15-17].
Flavonoid는 Fig. 1의 flavonoid 기본골격 구조에서 C 고리의 4번 탄소의 산화 수준의 차이와 3번 탄소의 수산화 패턴의 차이에 따라 분 류한다. 즉 heterocyclic C 고리의 산화도 및 포화에 따라 flavones, flavonols, flavanones, flavanonols, isoflavones, flavonols 및 anthocyanidins으로 분류된다[7]. 분류에 따른 일반적인 구조는 Table 1 에 분류마다 포함된 예와 함께 구조를 표기하였다. 같은 분류 내의 개별 화합물은 A 및 B 고리의 치환 패턴이 다른 구조를 가진다[21].
또한 polyphenol 중 flavonoid 구조 이외의 nonflavonoid는 flavonoid 합성과정 중 중간산물인 coumaric acid, chalcone 및 p-coumaroyl CoA로부터 stilbene synthase에 의해 합성된 resveratrol 등 을 포함하며, 구조는 Table 2에 포함된 예를 표기하였다.
식물의 polyphenol 화합물은 모든 식물세포에 분포하는 물질이며, 여러 부류의 식물 유래 polyphenol 화합물과 화합물을 함유하는 공급 원을 Table 3에 기술하였다. 일반적으로 식품의 flavonoid는 색, 맛, 지방산화방지 등의 효과를 가지며, 식품에서 가장 풍부한 flavonoid는 flavonol의 종류이다[22-60].
류마티스관절염(rheumatoid arthritis)에서 식 물유래 천연화합물의 효과
류마티스관절염은 흔한 염증성 자가면역 질환으로, 활액조직(synovial tissue)에 림프구와 형질세포의 침윤 및 관절의 활막에 염증(활막 염, synovitis)이 발생한다. 또한 류마티스관절염은 관절 연골 및 뼈의 파괴가 진행되어 기능손상과 비가역적인 강직 등의 변형을 초래한다 [59].
Polyphenol은 다양한 활성을 통해 류마티스관절염을 완화하는 것 으로 알려졌으며, polyphenol의 효과는 관절염을 유도한 동물 모델에 서 관절염 지수, 혈청 내 proinflammatory cytokine의 농도 변화, 활 막(synovium)의 반응과 활막 내 섬유아세포-유사 활막세포의 반응 및 다양한 신호전달과정의 변화를 통해 관찰되었으며, 이를 Table 4에 기 술하였다. 이러한 효과는 cytokine의 조절 및 synovial joint의 항상 성 파괴로 인한 뼈 침식을 조절하는 것에 기인한 것으로 조사되었다. 몇 몇 연구는 류마티스관절염의 병적 소견을 재현하는 adjuvant-유도 관 절염(adjuvant-induced arthritis, AIA) 및 collagen-유도 관절염 (collagen-induced arthritis, CIA) 동물 모델을 사용하였다.
Table 4에 기술된 내용 중 몇 종류의 효과를 보면, polyphenol 중 astragalin, galangin, genkwanin, genistein, theaflavin-3, 3’-digallate 및 p-coumaric acid 등은 동물 모델에서 proinflammatory cytokine이나 matrix metalloproteinase (MMP)의 생성을 억제하는 등[10,12,34,41,49,51]의 효과를 나타냈다. 또한 resveratrol은 혈청 내 류마티스 지수를 억제하거나, 관절염이 유도된 동물의 발 붓기를 감 소시키는 등[60] 의 효과를 나타냈다. 이와 같이 polyphenol은 기질분 해효소의 발현 억제, 염증성 매개물질 생성 억제 등의 효과를 가지므로 염증반응을 개선할 수 있는 물질로 사용될 수 있다.
골관절염(osteoarthritis)에서 식물유래 천연화 합물의 효과
골관절염은 흔한 관절질환으로 연골의 구조 변형으로 통증과 관절 기 능 상실 등의 특징을 가진다. 염증성 질환에 포함되어 있지는 않지만, 염증이 골관절염의 병인에 기인한다는 증거가 증가하고 있다[61]. 연골 세포는 관절연골을 구성하고 다양한 기질 성분의 항상성을 유지하는 기 능을 하므로, 골관절염이 진행되는 동안 연골세포의 역할이 중요하다 [61].
골관절염에서 polyphenol의 역할은 자극에 따른 기질성분 분해 감소 의 측면에서 연골보호효과를 주로 관찰하고 있으며, 이를 Table 5에 기 술하였다. 몇몇 연구는 골관절염을 재현하기 위해 골관절염을 유도한 동물모델을 사용하였다.
Table 5에 기술된 내용 중 몇 종류의 효과를 보면, polyphenol 중 phloretin, nobiletin 및 silibinin 등은 골관절염 모델에서 MMP-3, MMP-13 등의 기질분해효소 발현 감소 및 aggrecan과 2형 교원섬 유 등의 기질 성분 파괴를 억제하는 효과를 나타냈다[30,39,53]. 또한 nobiletin과 puerarin 등은 골관절염 모델에서 proinflammatory 매개 물질들의 생성을 억제하였다[30,43]. 이와 같이 polyphenol은 골관절 염에서 발생하는 퇴행성 과정을 감소시키는데 중요한 역할을 할 수 있 다.
치주질환(periodontitis)에서 식물유래 천연화 합물의 효과
치주질환은 구강 내 세균에 의해 일어나는 만성 염증성 질환으로 치 주인대, 결합조직, 치조골 등 치아주위 조직의 점진적 파괴를 특징으로 나타내며 치료하지 않는 경우 치아상실을 야기한다[62,63]
치주조직의 파괴는 biofilm을 형성하는 병원성 세균과 숙주의 면역 반응 사이의 복잡한 상호작용의 결과로 나타난다[64]. 치과병원성세균 biofilm은 300가지가 넘는 세균종으로 구성되며, 치주질환은 주로 치 주낭의 Porphyromonas gingivalis와 Prevotella intermedia 및 Aggregatibacteractinomycetemcomitans 등과 같은 세균에 의해 일 어나며[65], 이들 세균의 세포벽 성분 및 다양한 독성물질은 숙주 반응 을 유발하고, 치주조직의 파괴를 유도한다. 세균과 면역반응 사이의 반 응은 호중구, 비만세포, 대식세포 및 림프구를 포함한 숙주세포에 의해 분비된 cytokine 및 단백질 분해효소를 포함한 매개체에 의해 매개된다 [64].
치주질환의 치료는 치주낭의 세균을 감소시키기 위해 스케일링 등을 시행하고[66], 치료보조제로 항생제, 비스테로이드 항염증제 등을 사용 하는 경우가 있으며, 이에 대한 연구가 진행되었으나 치료보조제의 임 상적 효과는 불명확하다고 알려져 있다[67].
최근 치주질환을 포함한 염증성 질환의 치료목적으로 flavonoids와 proanthocyanidins를 포함하는 polyphenol의 약물 효과에 대한 연구 가 보고되었으며, 관련된 여러 연구에서 치조골 소실억제 및 면역반응 과 관련한 다양한 cytokine의 변화를 관찰하였으며, 이를 Table 6에 기 술하였다. 몇몇 연구에서는 치주결찰 또는 lipopolysaccharide (LPS) 를 이용하여 치주질환을 유도한 동물모델을 사용하여 연구하였다.
Table 6에 기술된 내용 중 몇 종류의 효과를 보면, polyphenol 중 baicalin, luteolin 및 puerarin 등은 결찰에 의해 유도된 치주질환에서 골흡수 억제 효과를 나타냈다[7,24,27]. 또한 genistein은 LPS에 자극 을 받은 대식세포에서 COX2, TNF-α 분비를 억제하였고[14], panduratin A는 MMP-2, MMP-8의 발현을 억제하였다[46]. 여러 종류의 polyphenol은 치조골 파괴의 중요한 역할을 담당하는 파골세포의 분화 를 억제하거나, 염증반응의 매개물질인 cytokine을 억제하고, 치주조직 을 이루는 결체조직 파괴에 관여하는 기질분해효소를 억제하는 효과를 가지므로, 치주질환 치료 전략의 하나로 사용될 수 있다.
Conclusions
식물유래 천연화합물은 류마티스관절염, 골관절염 및 치주질환과 같 은 뼈파괴 질환에서 통상적인 치료제의 부작용을 극복할 수 있는 대안 이 될 수 있으며, 이 논문은 flavonoid를 포함하는 polyphenol이 류마 티스관절염, 골관절염 및 치주질환의 치료목적으로 효과를 가지고 있음 을 정리하였다.
이러한 효과는 세포 수준에서 관련된 세포의 생성 및 분화 조절, 신호 전달수준에서 MAPK를 비롯한 표적 경로의 물질의 발현 수준 조절, 관 련된 여러 염증성 매개물질의 발현 및 분비 조절뿐만 아니라 각 질환을 유도한 동물모델에서 치료목적의 효과를 가지는 것으로 보고되었다. 따 라서 이 논문은 다양한 식물유래 천연물을 뼈파괴 질환 극복에 이용할 수 있음을 보여주고 있다. 그러나 실제로 임상 환경에서 유익한지 확인 이 필요하므로, 추가 동물연구 및 사람을 대상으로 하는 임상 연구가 필 요하다.
